ALC-0315

ALC-0315
ALC-0315
	; ALC-0315
Общие
Систематическое; наименование	((4-гидроксибутил)азанедиил)бис(гексан-6,1-диил)бис(2-гексилдеканоат)
Хим. формула	C48H95NO5
Рац. формула	C48H95NO5
Физические свойства
Молярная масса	766,290 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS	2036272-55-4
PubChem	122666778
SMILES	CCCCCCCCC(CCCCCC)C(=O)OCCCCCCN(CCCCCCOC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC)CCCCO
InChI	InChI=1S/C48H95NO5/c1-5-9-13-17-19-27-37-45(35-25-15-11-7-3)47(51)53-43-33-23-21-29-39-49(41-31-32-42-50)40-30-22-24-34-44-54-48(52)46(36-26-16-12-8-4)38-28-20-18-14-10-6-2/h45-46,50H,5-44H2,1-4H3 QGWBEETXHOVFQS-UHFFFAOYSA-N
	Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

ALC-0315 — химическое соединение, синтетический липид. Основной компонент липидной смеси в составе липидных наночастиц в вакцине против COVID-19 Тозинамеран, созданной в сотрудничестве Pfizer и BioNTech.

Представляет собой синтетический липид, катионный при физиологических pH. Образует вместе с другими липидами, такими как фосфолипиды, холестерин и синтетические амфифильные соединения, липидные наночастицы, которые могут быть нагружены нуклеиновыми кислотами, такими как мРНК[1][2].

Свойства

Соединение ALC-0315, которое появляется при синтезе в виде бесцветного масла, представляет собой сильногидрофобную молекулу из-за двух длинноцепочечных структур сложного эфира карбоновой кислоты, которые агрегируют с другими липофильными молекулами в водной фазе с образованием наночастиц. Наночастицы можно стабилизировать путём добавления мембранных липидов, таких как нейтральный лецитин, дистеароилфосфатидилхолин, усиливающий мембрану холестерин и нейтральный синтетический амфифил ALC-0159. Как третичный амин ALC-0315 положительно заряжен при pH 7 в результате протонирования и способен на сильное электростатическое взаимодействие с рибонуклеиновой кислотой, имеющий отрицательный заряд в физиологических условиях. При константе диссоциации pKa 6,09 ALC-0315 близок к оптимальному диапазону 6,6-6,8 для иммуногенности после внутримышечной инъекции[3].

Две сложноэфирные связи молекулы обеспечивают хорошую биоразлагаемость ALC-0315, поскольку продукт первичного гидролиза этих сложноэфирных связей — 2-гексилдекановая кислота с разветвлённой карбоновой кислотой — также является легкобиоразлагаемой[4].

Применение

ALC-0315 является основным компонентом липидов, образующих твёрдые липидные наночастицы, защищающие мРНК от ферментативной деградации нуклеазами в цитоплазме и действуют как транспортный переносчик РНК через клеточную мембрану внутрь клетки, где мРНК может проявлять свой эффект — передачу генетической информации для синтеза белка (трансляции).

Вторичный компонент липидных наночастиц ALC-0159, содержащий ПЭГ в качестве гидрофильной части молекулы, является поверхностно-активным веществом и ликализуется в наночастице на границе раздела фаз липид-вода и, таким образом, ингибирует агрегацию (слипание) и коалесценцию (слияние) наночастиц. Электростатическое притяжение между положительно заряженными липидными соединениями и отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами является движущей силой для «загрузки» частиц РНК. Из-за сильного взаимодействия между функциональными липидами, образующими наночастицы, и рибонуклеиновыми кислотами, вполне вероятно, что мРНК поглощается внутрь частиц и адсорбируется на положительно заряженной поверхности[5].

Параметром эффективности наночастиц в качестве переносчика РНК является так называемое отношение N/P, в данном конкретном случае — это молярное отношение положительно заряженного азота N липида к отрицательно заряженному фосфату P в РНК. Отношение N/P можно легко и точно определить и оно не зависит от размера РНК. Липидные частицы на основе ALC-0315 являются стабильными, эффективными и хорошо переносимыми лекарственными носителями для терапевтической мРНК.

См. также

Твёрдые липидные наночастицы
ALC-0159

Примечания

mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs, Ugur Sahin, Katalin Karikó and Özlem Türeci, Nature Reviews Drug Discovery, 13, 759—780 (2014), doi:10.1038/nrd4278.
mRNA vaccines — a new era in vaccinology, Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter and Drew Weissman, Nature Reviews Drug Discovery, 17, 261—279 (2018), doi:10.1038/nrd.2017.243.
Optimization of Lipid Nanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA Vaccines. — 2019. — Vol. 15. — P. 1–11.
ISOCARB 16 (нем.). Sasol.
Inside out: Optimization of lipid nanoparticle formulations for exterior complexation and in vivo delivery of saRNA. — Gene Ther., 2019. — Vol. 26. — P. 363–372.

Литература

Andreas M. Reichmuth, Matthias A. Oberli, Ana Jaklenec, Robert Langer, Daniel Blankschtein: mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. In: Ther. Deliv.. 7(5), S. 319—334 (2016), doi:10.4155/tde-2016-0006
Piotr S. Kowalski, Arnab Rudra, Lei Miao, Daniel G. Anderson: Delivering the messenger: Advances in technologies for therapeutic mRNA delivery. In: Mol. Ther.. 27(4), S. 710—728 (2019), doi:10.1016/j.ymthe.2019.02.012

Ссылки

WIPO patent WO 2018/081480 A1 (компонент III-3) (англ.)

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.

[1] RNA-based therapeutics — developing a new class of drugs, Ugur Sahin, Katalin Karikó and Özlem Türeci, Nature Reviews Drug Discovery, 13, 759—780 (2014), doi:10.1038/nrd4278.

[2] RNA vaccines — a new era in vaccinology, Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter and Drew Weissman, Nature Reviews Drug Discovery, 17, 261—279 (2018), doi:10.1038/nrd.2017.243.

[3] Optimization of Lipid Nanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA Vaccines. — 2019. — Vol. 15. — P. 1–11.

[4] ISOCARB 16 (нем.). Sasol.

[Blakney-5] Inside out: Optimization of lipid nanoparticle formulations for exterior complexation and in vivo delivery of saRNA. — Gene Ther., 2019. — Vol. 26. — P. 363–372.